Elmer Galindo
MUTACIONES
MUTACIONES
GENÉTICAS
Se denomina mutación genética, mutación molecular o mutación puntual a los cambios que
alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Un cambio en
un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera
del sitio activo de la proteína. De lo contrario puede tener consecuencias
severas, como por ejemplo:
*La sustitución de valina por
ácido glutámico en la posición 6 de la cadena polipéptidica de la beta-globina
da lugar a la enfermedad anemia de células falciformes en individuos
homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a
bajas concentraciones de oxígeno.
*Las proteínas del colágeno
constituyen una familia de moléculas estructuralmente relacionadas que son
vitales para la integridad de muchos tejidos, incluidos los huesos y la piel.
La molécula madura del colágeno está compuesta por 3 cadenas polipeptídicas
unidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extremo
C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este
plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3
aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser
cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un
solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo
C-terminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener
consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la
triple hélice, aun cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de
una enzima, la pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser
regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis
imperfecta.
Tipos de mutaciones
Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:
1.
Molecular (génicas o puntuales): Son
mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química de los genes, es
decir a la bases o “letras” del DNA.
2.
Cromosómico: El cambio afecta a un segmento
de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas
mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (deleción), se
duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
3.
Genómico: Afecta al conjunto del genoma,
aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una
sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas
individualmente (por defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down.
En este monográfico hablaremos del
primer grupo, las mutaciones de nivel molecular.
Mutaciones
moleculares o puntuales
Una mutación puntual es un cambio en
un solo nucleótido o en un número reducido de nucleótidos. Se podría comparar
con el hecho de cambiar una única letra en una frase completa.
La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de
diferentes formas. Estas mutaciones tendrán diferentes efectos sobre la salud
de las personas, dependiendo de dónde ocurran y si alteran o no la función
esencial de las proteínas o de los procesos normales de
lectura, transcripción y traducción de las proteínas.
Con mucha frecuencia, en la
literatura, se respeta o conserva la nomenclatura en inglés de los tipos de
mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a
confusión. Intentaremos colocar de forma simultánea ambas denominaciones, para
familiarizarnos con ambas.
1. Mutaciones silenciosas
En este tipo de mutación hay un cambio en una de
las bases del DNA de forma que el triplete de nucleótidos se modifica, pero
sigue codificando para el mismo aminoácido. Esto es así porque el código
genético tiene cierto margen de seguridad y para cada aminoácido hay varias
combinaciones de tripletes que lo determinan.
Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC
determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una prolina. Así, si se
produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido
codificado por ambos tripletes es el mismo, la prolina.
Ejemplo:
Soy sal del mar -> Soy sol del mar (varía el significado pero no acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat
|
2. Polimosfirmos
En este tipo de mutaciones hay un cambio de una de
las bases de ADN, de tal manera que el triplete de nucleótidos que es una parte
se cambia, pero incluso si se necesita un cambio de aminoácido, el aminoácido
que entra en el lugar en cuestión resulta tener poco o ningún
impacto en la función de la proteína.
Los polimorfismos pueden incluso conducir a
una reducción de la función de la proteína en
cuestión, pero por sí sola no es suficiente para causar la enfermedad (de lo
contrario no serían llamados polimorfismos pero mutaciones patógenas). Ellos
pueden, sin embargo, ser factores de riesgo cuando más de una junta.
Un ejemplo paradigmático en el ámbito de los
errores innatos del metabolismo, son polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos más comunes surgen al mismo
tiempo en un solo individuo, darle la susceptibilidad a ciertos cambios.
Ejemplo
Soy sal del mar -> Soy
sol del mar (varía el significado pero no acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat
|
3. Missense mutation
En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la función de la proteína dependiendo de su localización e importancia.
En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la función de la proteína dependiendo de su localización e importancia.
Ejemplo:
Soy sal del mar -> Soy
sil del mar (varía y pierde el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the wat
|
4. Nonsense mutation
En este tipo de mutación hay un cambio en una de
las bases del DNA de forma que el nuevo triplete que se forma determina
la señal de fin de la cadena de aminoácidos.
Esto es, se trunca la proteína, no se continúa formando a partir de ahí. Según
dónde quede truncada la proteína será capaz de preservar algo de función o no.
Aplicándolo a los ECM, hay algunos fármacos que permiten que el ribosoma
no se detenga, "salte" ese error y siga leyendo a pesar de la señal
de STOP, son el ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido más
frecuente en fibrosis quística y en distrofia muscular de Duchenne, pero también hay
estudios en aciduria metilmalónica tipo Mut, que de forma
frecuente presenta una mutación tipo non-sense.
Ejemplo de truncada de forma muy
prematura:
Soy sal del mar -> Soy
sal
The cat ate the rat -> The cat
|
Ejemplo de truncada de forma menos
prematura:
Soy sal del mar -> Soy
sal de m
The cat ate the rat -> The cat ate the r
|
En el segundo ejemplo, la proteína tendrá,
probablemente una capacidad funcional mayor.
5. Inserción
En este tipo de mutación se añade una o más bases al DNA original.
De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la
proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.
Ejemplo de inserción de 3 bases:
Soy sal del mar -> Soy
vde sal del mar
The cat ate the rat -> The trh cat ate the
rat
|
6. Deleción
En este tipo de mutación se pierden una o más bases, es
decir, se pierde un trozo de DNA alterando la cadena proteica que debería
formarse y su función. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver
punto 8) para formar la proteína o eliminar aminoácidos que son propios de la
cadena proteica. En ocasiones las deleciones son tan largas que pueden
comprometer un gen entero o varios genes contiguos.
Ejemplo de duplicación de un número
de nucleótidos múltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):
Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat |
7. Duplicación
En este tipo de mutación hay un fragmento de DNA que está copiado una o
varias veces, lo que altera la formación de la cadena de aminoácidos y
la función de la proteína. De esta forma se puede alterar el marco de lectura
(ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra que son
inadecuados.
Ejemplo de duplicación de un número
de nucleótidos múltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):
Soy sal del mar -> Soy
sal del sal del mar sal del mar
The cat ate the rat -> The cat ate cat ate
cat ate the rat
|
8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)
Este tipo de mutación se da cuando por inserción o
pérdida de pares de bases se
cambia el marco de lectura. Para la decodificación, las bases se leen de
tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminoácido.
Si se cambia el marco de lectura,
cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminoácidos erróneos
habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones,
duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.
Ejemplo:
Soy sal del mar -> Sos
ald elm ar
The cat ate the rat -> Thc ata tet her at
The cat ate the rat -> The
cat ate cat ate cat ate the rat
|
9. Expansión por repetición
Muchas veces no son consideradas mutaciones
puntuales.Se trata de repeticiones
de tripletes o cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA
de 3 ó 4 pares de bases que se repiten en serie.
Una mutación por expansión es una
mutación en la que el número de repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer
que la proteína final no funcione correctamente.
Enfermedades paradigmáticas en este
tipo de mutaciones son el Síndrome de X Frágil o las Ataxias Espinocerebelosas
(SCA). En este último caso se repite el triplete de nucleótidos CAG de forma
que determina una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)
10. Otros tipos
Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no
afectan a la proteína en sí, si no a la cantidad de proteína que se
produce y en qué circunstancias o localizaciones (tejidos y células) se
produce. Se deben a alteraciones en la expresión
del DNA.
Algunas regiones del DNA tienen una función principal de regular la expresión de los
genes, son zonas controladoras o reguladoras que determinan qué zonas de
DNA están silentes o se están expresando. Las mutaciones en estos genes
reguladores pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen ya que actúan como
"directores de orquesta".
Macroproposicones
-Se denomina mutación genética, mutación
molecular o mutación puntual a los cambios que alteran la secuencia de
nucleótidos del ADN.
-El comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por
secuencias conservadas de ADN.
-Estas mutaciones en la secuencia del ADN pueden llevar a la sustitución
de aminoácidos en las proteínas resultantes.
ENSAYO
MUTACIONES
Entendiendo que la mutación son los
cambios que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN,
llevando a la sustitución de aminoácidos en las proteínas y que ese cambio
puede generar consecuencias severas, las cuales son determinantes en el nuevo
ser, es importante conocer un poco más de éste apasionante tema.
A los cambios estables en la cadena
de DNA que pueden ser heredados, se les conoce como mutaciones.
Existen mutaciones transcendentales para la descendencia, éstas
son las que están presentes u ocurren en las células germinales (óvulos y
espermatozoides). Las mutaciones
producidas pueden generar tanto
pequeños, como grandes cambios (causando enfermedad: mutaciones patógenas) o
ser silentes. Cuando la mutación es heredada de los padres se le llama mutación heredada, y cuando
la mutación se da en el individuo sin
que haya un progenitor con la misma mutación, se le conoce como mutación de novo.
Actualmente existen terapias innovadoras que están siendo desarrolladas para las
enfermedades de base genética, como son los errores congénitos del metabolismo, éste tipo de terapias tienen que ver con los
tratamientos a nivel genético, y hay
algunas opciones, puede ser insertando copias adecuadas de genes que no tienen mutaciones,
o alterando la lectura de un gen anómalo, modificando su expresión;
sin embargo las técnicas de terapia genética aún se encuentran en desarrollo,
así que los procedimientos son más bien llamados ensayos clínicos controlados.
Luego de conocer un poco más de éste
extenso e interesante tema puedo afirmar
que un ser al crearse tiene un sinnúmero de posibilidades, aspectos a favor y
en contra que tan solo en un instante pueden determinar su futuro y es algo así
como a suerte porque no puede nadie manipularlo; aunque existe en la actualidad
mucha tecnología para prever algunos de esos aspectos, aún muchos casos pasan
desapercibidos, entonces considerarse
afortunado por poseer las facultades de un buen modelo de ser humano es un
excelente motivo para sonreír.
SÍNTESIS DE PROTEÍNA
Resumen Síntesis De
Proteína:
Se conoce
como síntesis de proteínas al proceso por el cual se componen nuevas proteínas
a partir de los veinte aminoácidos esenciales. En este proceso, se transcribe
el ADN en ARN. La síntesis de proteínas se realiza en los ribosomas situados en
el citoplasma celular.
En el
proceso de síntesis, los aminoácidos son transportados por ARN de transferencia
correspondiente para cada aminoácido hasta el ARN mensajero donde se unen en la
posición adecuada para formar las nuevas proteínas.
Al finalizar
la síntesis de una proteína, se libera el ARN mensajero y puede volver a ser
leído, incluso antes de que la síntesis de una proteína termine, ya puede comenzar
la siguiente, por lo cual, el mismo ARN mensajero puede utilizarse por varios
ribosomas al mismo tiempo.
Los genes
humanos están compuestos de intrones (regiones no codificantes de proteína) que
están situados entre los exones (regiones codificantes). En el proceso de
maduración del ARNm se van eliminando los intrones y se une cada exón al
siguiente para formar un ARNm maduro. No siempre se utilizan todos los exones,
sino que muchas veces se deja de utilizar uno o más exones con lo que la proteína
que se sintetiza es diferente aunque provenga del mismo gen. El ARNm maduro ya
puede pasar al citoplasma.
Una vez en
el citoplasma el ARNm se une a la subunidad menor del ribosoma y después a la
subunidad mayor para formar un ribosoma completo. El complejo ARNm-ribosoma es
la maquinaria de síntesis de proteínas donde se decodifica el mensaje del ARNm
mediante el código genético. El código genético establece un sistema para
traducir la secuencia de ARN que tiene un alfabeto de 4 letras a una secuencia de
proteína que tiene como alfabeto los 20 aminoácidos que forman parte de las
proteínas. Cada triplete de nucleótidos codifica un aminoácido. Así las
proteínas son una tira de aminoácidos enlazados de forma que en cada posición
se escogió uno de los 20 disponibles según la palabra de tres letras (codón)
que el ARNm contuviera. En este proceso de hacer que cada triplete determine la
incorporación del aminoácido correspondiente son esenciales los llamados ARN de
transferencia.
Si la
proteína está destinada a estar en el citoplasma, en el núcleo o en las
mitocondrias la síntesis se realiza en el citoplasma. En cambio si la proteína
está destinada a ser secretada, como en el caso de la insulina por ejemplo, o a
estar en la membrana, como por ejemplo la APP, su síntesis se realiza en la
superficie del Retículo Endoplásmico para que la proteína penetre en él a la
vez que se sintetiza.
Una vez
sintetizada o incluso mientras se sintetiza la proteína se pliega adoptando una
forma característica que le permite ejercer su función. De esta forma se
produce el importante flujo de información biológica desde el ADN al ARN y
finalmente a la secuencia de la proteína que al determinar su estructura le
capacita para una determinada función.
Las
instrucciones para construir las proteínas están codificadas en el DNA y las
células tienen que traducir dicha información a las proteínas. El proceso
consta de dos etapas:
1.
TRANSCRIPCION:
La
transcripción es el proceso durante el cual la información genética contenida
en el DNA es copiado a un RNA de una cadena única llamado RNA-mensajero.
La transcripción es catalizada por una enzima llamada RNA-polimerasa.
El proceso se inicia separándose una porción de las cadenas de DNA: una de
ellas, llamada hebra sentido es utilizada como molde por la
RNA-polimerasa para incorporar nucleótidos con bases complementarias dispuestas
en la misma secuencia que en la hebra anti-sentido, complementaria
de la hebra sentido inicial. La única diferencia consiste en que la timina del
DNA inicial es sustituida por uracilo en el RNA mensajero. Así, por ejemplo,
una secuencia ATGCAT de la hebra sentido del DNA inicial producirá una
secuencia UACGUA.
Además de
las secuencia de nucleótidos que codifican proteínas, el RNA mensajero copia
del DNA inicial unas regiones que no codifican proteínas y que reciben en
nombre de intrones. Las partes que codifican proteínas se
llaman exones. Por lo tanto, el RNA inicialmente transcrito
contiene tanto exones como intrones. Sin embargo, antes de que abandone el
núcleo para dirigirse al citoplasma donde se encuentran los ribosomas, este RNA
es procesado mediante operaciones de "corte y empalme",
eliminándose los intrones y uniéndose entre sí los exones. Este RNA-m maduro es
el que emigra al citoplasma. Un único gen puede codificar varias proteínas si
el RNA-m inicial puede ser cortado y empalmado de diversas formas. Esto ocurre,
por ejemplo, durante la diferenciación celular en donde las operaciones de
corte y pegado permiten producir diferentes proteínas.
Además de
utilizarse como molde para la síntesis del RNA-m, el DNA también permite la
obtención de otros dos tipos de RNA:
1.
El RNA
de transferencia (t-RNA) que se une específicamente a cada uno de los
20 aminoácidos y los transporte al ribosoma para incorporarlos a la cadena polipeptídica
en crecimiento.
2.
El RNA
ribosómico (r-RNA) que conjuntamente con las proteínas ribosómicas
constituye el ribosoma.
TRADUCCION:
El m-RNA maduro contiene la información para que los aminoácidos que
constituyen una proteína en vayan añadiendo según la secuencia correcta. Para
ello, cada triplete de nucleótidos consecutivos (codón) especifica un
aminoácido. Dado que el m-RNA contiene 4 bases, el número de combinaciones posibles
de grupos de 3 es de 64, número más que suficiente para codificar los 20
aminoácidos. De hecho, un aminoácido puede ser codificado por varios codones.
La síntesis
de proteínas tiene lugar de la manera siguiente:
o Iniciación: Un factor de iniciación, GPT y
metionil-tRNA[Met] forman un complejo que se une a la subunidad ribosómica
grande. A su vez, el m-RNA y la subunidad ribosómica pequeña se unen al
encontrar esta última el codón de iniciación que lleva el primero. A
continuación ambas subunidades ribosómicas se unen. El metionil-tRNA[met] está
posicionado enfrente del codón de iniciación (AUG). El
GPT y los factores de iniciación de desprenden quedando el tRNA[Met] unido al
ribosoma.
o Elongación: Un segundo aminoacil-tRNA (en el
ejemplo Phe-tRNa[Phe]) se coloca en la posición A de la subunidad grande del
ribosoma. Un complejo activado por GPT se ocupa de formar el enlace peptídico
quedando el péptido en crecimiento unido al aminoacil-tRNA entrante. Al mismo
tiempo, el primer t-RNA se separa del primer aminoácido y del punto P del ribosoma.
El ribosoma se mueva un triplete hacia la derecha, con los que el peptidil-tRNA[Phe] queda unido al punto P que había quedado libre. Un tercer aminoacil-tRNA (en el ejemplo Leu-tRNA[Leu]) se coloca en la posición A y se repite el proceso de formación del enlace peptídico, quedando el péptido en crecimiento unido al Leu-tRNA[Leu] entrante. Se separa el segundo t-RNA del segundo aminoácido y del punto P del ribosoma.
El ribosoma se mueva un triplete hacia la derecha, con los que el peptidil-tRNA[Phe] queda unido al punto P que había quedado libre. Un tercer aminoacil-tRNA (en el ejemplo Leu-tRNA[Leu]) se coloca en la posición A y se repite el proceso de formación del enlace peptídico, quedando el péptido en crecimiento unido al Leu-tRNA[Leu] entrante. Se separa el segundo t-RNA del segundo aminoácido y del punto P del ribosoma.
o Terminación: el m-RNA que se está traduciendo
lleva un codón de terminación (UAG). Cuando el ribosoma
llega a este codón, la proteína ensamblada es liberada y el ribosoma se
fragmenta en sus subunidades quedando listo para un nuevo proceso.
En el
proceso que acabamos de describir, el ribosoma se desplazaba a lo largo de una
hebra de m-RNA leyendo los tripletes de uno en uno. La síntesis de proteínas
progresa a razón de 15 aminoácidos/segundo. Dada la longitud del m-RNA, varios
ribosomas pueden ir leyendo codones y sintetizando proteínas. El conjunto se
denomina poliribosoma
A partir del
anterior proceso se puede definir como gen un conjunto de
nucleótidos de una molécula de DNA que sirve como molde para la producción de
una proteína o una familia de proteínas si se producen operaciones de corte y
empalme en el RNA. Como usualmente una proteína tiene entre 100 y 1000 aminoácidos,
el m-RNA maduro contendrá entre 300 y 3000 nucleótidos. El tamaño del gen
dependerá, de los intrones que tenga.
ENSAYO
SÍNTESIS DE PROTEÍNA
Todos hemos escuchado o leído la sigla ADN, tal vez tenemos
algo de información al respecto pero no sobra ahondar en éste apasionante
tema. El ácido
desoxirribonucleico, abreviado como ADN, contiene las
instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento
de todos los organismos vivos conocidos y algunos virus, y es
responsable de su transmisión hereditaria. Para que la información que
contiene el ADN pueda ser utilizada, debe copiarse en primer lugar en
unos trenes de nucleótidos, más cortos y con unas unidades
diferentes, llamados ARN. Las moléculas de ARN se copian
exactamente del ADN mediante un proceso denominado transcripción.
La síntesis de proteína entonces es un proceso que inicia con el paso de la
información genética del ADN al ARN mensajero (ARNm). Luego del proceso de
maduración del ARNm, éste sale del núcleo de la célula y ya en el citoplasma se
une a un ribosoma donde sucede la traducción, el cual es el proceso en el que la información codificada en
nucleótidos determina la secuencia de aminoácidos de la proteína. Esta
secuencia de aminoácidos es la que
determina la función de la
proteína.
Nuestro cuerpo es tan perfecto, todo proceso es finamente
planeado en una sinfonía donde cada miembro hace su trabajo coordinadamente
para que todo funcione como debe ser, la parte de la genética asombra bastante
porque es tal la exigencia y tan admirable cada proceso, el manejo a detalle de
la información de un ser humano, la transferencia de la misma, la sincronía, la
distribución de funciones etc., es maravilloso adentrarse en éstos temas que
nos permiten además de asombrarnos de ellos hacernos ver cuán valiosos somos.
Macroproposiciones:
- Síntesis de proteínas es el proceso
anabólico mediante el cual se forman las proteínas
-La síntesis
de una proteína comienza cuando el gen que codifica esta proteína es expresado
mediante el proceso de la transcripción
-El ARN
mensajero transmite la información
genética almacenada en el ADN. mediante el proceso conocido como transcripción
- En la traducción del ARN mensajero,
los aminoácidos del polipéptido son ordenados de manera precisa a partir de la
información contenida en la secuencia de nucleótidos del ADN
-
Secuencias específicas de ADN
son copiadas en forma de ARNm que transporta el mensaje contenido en el ADN a
los sitios de síntesis proteica
- Los genes humanos están compuestos de
intrones.
- La transcripción es catalizada por una enzima llamada RNA-polimerasa.
https://docs.google.com/document/d/1doYWZstbUmjiyaFT7r4-qmwivv4dHGhsZ-7_cLg_0Ts/edit
MENTEFACTO SÍNTESIS DE PROTEÍNA
https://docs.google.com/document/d/1doYWZstbUmjiyaFT7r4-qmwivv4dHGhsZ-7_cLg_0Ts/edit
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